公元1646年十一月，明广西巡抚瞿式耜拥立桂王朱由榔在肇庆称帝，年号永历，建立南明最后一个政权。
这时候的李定国，坚决拥护朱由榔，孙可望则不顾“联明抗清”的大义，妄图割据云南，独霸一方。
李定国义正辞严地对他说：“肇庆已经有了永历皇帝，你也不看看你有什么德行，竟敢妄自尊大，难道是想自取灭亡吗？”
孙可望碍于李定国、刘文秀实力雄厚，只得暂时打消了这个想法，但内心却耿耿于怀。
明云南副使、孙可望的同乡杨畏知窥透孙可望的心思，怂恿说：“孙将军和其他三位将军地位并列，并不是靠的什么虚名而服众，今天永历帝只是在肇庆，你真的不像成为一方雄主么？”
孙可望说：“既然有了皇上，我那就‘挟天子以令诸侯’，想必他们不会反抗我的。”当下于公元1649年四月派杨畏知为正使，与朱由榔谈判“联合恢剿”，并要求封为秦王。
李定国虽然知道孙可望是怎么想的，但为实现“联明抗清”的愿望，只好默不作声。
孙可望的要求却被朱由榔看穿阴谋，当下断然拒绝。
孙可望在任僎的撺掇下，于公元1650年八月自称“秦王”，把云南称呼改作云兴省，并且私自铸造钱币。
这样一来，等于宣布独立，使得李定国非常不满。
九月，孙可望率军入贵州，并分兵规取川南，扩充根据地。
李定国被派兵进攻安顺，明威清道黄应运乘机游说：“如果依靠大明天子的名号，再加上将军的神武，扫清奸逆，天下有谁敢与将军为敌。”
李定国听了，和他歃血为盟，共同辅助明室，表示绝无二心。
孙可望得知此事，将黄应运处死。
李定国至此，对孙可望已经不是不满了，而是厌恶了！
他之前之所以忍孙可望，是因为要顾全大局，如今，孙可望不顾大局，不拥护明朝，已然是敌人，不是盟友了，所以，他也没必要再忍孙可望了！
贵州被孙可望平定后，他自往贵州。
李定国固守云南，他加紧练兵，准备东进。
刘文秀平定了川南，大西军又建立起以云贵为中心的新基地。
公元1649年，清军攻占湖南，第二年又攻占桂林，瞿式耜被杀，朱由榔逃到梧州又逃南宁，只得依靠大西军这唯一的一支力量了。
公元1651年初，朱由榔派使臣前往贵州，封孙可望为冀王，但孙可望“犹不受”。
李定国等劝孙可望仍派杨畏知与明谈判，顺娥看我虽然表面答应，暗地却派出精兵赴南宁，杀死五大臣，逼迫朱由榔改封他为秦王。
年底，南宁又陷落，朱由榔逃到濑湍。
公元1652年正月，孙可望派人将永历帝接到贵州安龙所，改名安龙府，答应每年向永历帝送钱粮，以供皇室开销，而永历帝允许孙可望今后的大小战事，可以先斩后奏。
朱由榔这样退让，这才换来了大西军与永历政权的联合抗清阵线正式建立。
李定国，为了“联明抗清”，继续实行政治和经济改革，减轻百姓的负担，使滇南出现一定的安定局面。
他终日操练兵马，制造盔甲，训练象队，一年内练就精兵三万。
李定国还举行了生童考试，对考中秀才者，发给赏钱三百串，鼓励大家好好读书，若以后恢复江山，就让他们去做官。
公元1652年春，清廷命定南王孔有德由桂林出河池，进攻贵州，命吴三桂由嘉定出叙州进攻川南。
清廷的目的是要用两路夹击之策，实现对大西军抗清基地的包围。
李定国见局面紧张，便给孙可望写信，要求出兵湖广，粉碎清兵围剿。
孙可望表示同意，决定大西军兵分两路出击，北路军以刘文秀为主将，白文选、王复臣为副将，进攻四川；东路军以李定国为主将，马进忠、冯双礼为副将，进攻湖南。
孙可望则统率”驾前军”留守滇黔，大西军从此开始与清军主力正面交锋。
三月，李定国率步骑八万和五十头战象出征。
他临行前订约法五条：不杀人、不奸-淫、不抢财货、不宰耕牛、不放火，有力地保证了军纪和部队战斗力。
五月，北路军连克沅、靖、武岗诸州。
镇守宝庆的清将沈永忠急忙向孔有德告急，孔有德从桂林分兵救援。
李定国抢在援敌之前，从枫木岭渡江直取宝庆，消灭清军五千。
六月，李定国出兵祁阳，准备夺取广西的门户全州，消灭桂林孔有德。
他兵分三路，由冯双礼率左路取全州，张胜率右路攻严关，自己亲率一路攻桂林外围据点，然后三路合攻桂林。
在桂林之役中，大西军作战勇猛顽强，速战速决。左路出奇制胜，很快攻克全州，李定国当机立断，命令部队勿入全州，与自己合兵推进，直趋严关。
严关位于桂林以北，抢占它便扼住了桂林的通道。
六月三十日，清军来夺严关，大西军奋勇抵抗，死者不计其数。
七月初一，孔有德又率精锐来攻，只见两军还没有交战，大西军的战象就扑来，清军马匹都受惊了，孔有德大败而跑，大西军趁势掩杀过去，只有孔有德一人逃回桂林城。
大西军乘胜追至桂林，将城包围。
七月初四，大西军登云梯攻城，孔有德额头已中一箭，他自知走投无路，于是把所有的家产放在一个屋子里，然后又亲自把自己的爱妻们杀掉，最后自-焚而死。
桂林大捷后，广西全境很快被收复，有些地区的百姓，不等大西军到，便自动将清军驱逐，李定国下令不要乱杀无辜，先安置百姓，明将胡一青、赵印选、马宝等相继归顺李定国。
为此，李定国在桂林七星岩摆下酒宴，庆祝胜利。他对明兵部尚书刘远生说：“文、张诸公其精忠浩气，固足以光昭青史，为天地生色，然吾侪之对于国家，窃不愿有此结果也。”
他大了胜战之后，没有自满。
桂林大捷后，李定国也威震中原，成为清朝的大患。